阿爾茨海默病，被稱為“靈魂的絕癥”。

   它以患者的理智、思想、情感、記憶為餐，一路蠶食鯨吞，至死方休。而我們引以為傲的科學技術和現(xiàn)代醫(yī)學，至今仍然無法扭轉病魔的步伐。

   但人類向阿爾茨海默病的征伐，百余年間從未止息。雖然勝利遠未到來，但其中的艱辛不容忘卻。

尋藥：雖百折而不撓

   20世紀40年代起，科學家提出了最早的阿爾茨海默病發(fā)病機理假說——膽堿酯酶假說和谷氨酸功能假說。人們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦內乙酰膽堿水平降低可引起記憶力下降，而谷氨酸水平升高可致神經元興奮性中毒而死亡。

   這兩個假說，是人類認識阿爾茨海默病的重要里程碑。目前僅有的5種被FDA批準的阿爾茨海默病治療藥物中，有3種是膽堿酯酶抑制劑：安理申（多奈哌齊）和Exelon（卡巴拉汀）被批準用于阿爾茨海默病的各個階段，Razdyne（加蘭他敏）被批準用于輕度至中度阿爾茨海默病；Namenda（美金剛）則是建立在谷氨酸功能假說之上的NMDA受體拮抗劑；組合藥物Namzaric（多奈哌齊和美金剛），均已批準用于中度至重度阿爾茨海默病的治療。

   在上述兩種假說后，科學家又陸續(xù)提出了β淀粉樣蛋白（Aβ）假說和tau蛋白假說。Aβ是由淀粉樣前體蛋白經 β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而產生的多肽物質。沉積狀態(tài)的Aβ能直接毒害細胞、破壞神經傳遞，在阿爾茨海默病的病程進展中發(fā)揮著重要作用；而不溶性tau蛋白可導致神經纖維纏結，過度磷酸化的tau蛋白可損傷軸突，而且與淀粉樣斑塊相比，神經纖維纏結與神經元丟失及認知功能損壞的關系正相關性更好。

   Aβ假說和tau蛋白假說燃起了人們巨大的期待，圍繞這兩大假說的科學研究在阿爾茨海默病研究工作中占據(jù)了相當比例。近20年間，諸多生物醫(yī)藥領域的巨頭公司都在基于Aβ假說開展相關的藥物和疫苗研究，但是無一例外，均告失敗。與此同時，高度磷酸化的 tau 蛋白因為存在于細胞內，靶向定位困難，其臨床潛力尚未得到充分開發(fā)。

   阿爾茨海默病的藥物研發(fā)走進了一個漫長的低谷：2012年，強生與輝瑞合作的單抗藥物 Bapineuzumab遭遇3期臨床失敗；2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物Gantenerumab同樣在3 期臨床階段折戟，2017年羅氏重啟相關研究，2020年再次宣告失敗；2016年，備受矚目的禮來新藥Solanezumab，3期臨床試驗數(shù)據(jù)也未達預期；2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物verubecestat；2018，禮來和阿斯利康宣布正在停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat治療阿爾茨海默病的全球3期臨床試驗……

   自2003年以來，全球在17年間再也沒有迎來阿爾茨海默病新藥的誕生。直到2019年12月29日，國產阿爾茨海默病治療新藥“九期一®”在國內上市。

   與過去上市的藥物相比，“九期一®”最大的特點，在于其以腦腸軸理論為基礎的作用機制。根據(jù)2019年9月6日發(fā)表在《細胞研究》的相關論文，“九期一®”的主要作用機理是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化，改善認知功能障礙。

   在既往研究中，該研究團隊表示，“九期一®”可以直接與Aβ結合，同時保護神經系統(tǒng)免受Aβ毒害；可以抑制過氧化氫、莨菪堿等有毒物質對神經系統(tǒng)造成的傷害；還可以直接作用于神經元或神經膠質細胞……這些效應在藥物靶標、有效位點的位置和治療機制方面都顯著不同。

   “盡管‘九期一®’的治療機理上在學界還存在一些討論，但有一點值得注意——隨著針對單一機制開展的藥物研發(fā)紛紛失敗，多種機制、多種病因、多種模式齊頭并進的研發(fā)思路，正在發(fā)出更多的聲音，甚至逐漸形成一股趨勢。”四川大學華西醫(yī)院精神心理科主任醫(yī)師況偉宏說。

   但況偉宏也提示，通常來講FDA很難接受兩個以上靶點和作用機制的藥物——“畢竟單一靶點單一機制單一結局的藥物更易于用科學的GCP方法予以驗證。”

非藥：從治病到“治未病”

   傳統(tǒng)的5大藥物，都只能有限地改善癥狀、延緩病程。新生藥物“九期一®”雖然在臨床實驗中表現(xiàn)出了可能有改變疾病進程的潛力，但是仍然需要更多的臨床試驗、真實世界研究來驗證。

   在同阿爾茨海默病斗爭的過程中，人們還需要探索藥物之外的干預方法。

   現(xiàn)有的阿爾茨海默病非藥物療法，包括認知功能訓練、情緒維持、心理干預、心理咨詢、環(huán)境干預、營養(yǎng)支持、行為處理、娛樂療法、生活護理等多種治療和干預。

   認知訓練包括記憶、注意、定向、思維、執(zhí)行功能、解決問題的能力、語言、運用等方面的訓練，有些專注于記憶力、注意力等特定領域的認知能力提升；更多的則注重改善日常生活能力、社會技能和行為障礙等。

   即便是在阿爾茨海默病患者備受摧殘的大腦中，神經系統(tǒng)仍然具有可塑性。方法適當?shù)目祻陀柧毧梢愿纳苹颊叩恼J知，改善他們行使社會功能的能力，如記憶路線和電話號碼等。

   近年來，芳香療法、多感覺刺激、電磁物理理療等新興療法也紛紛涌現(xiàn)。但大多數(shù)沒有經過FDA等機構認證，有些治療效果不夠穩(wěn)定，還有一些主要作為傳統(tǒng)治療方法的補充。

   僅僅這樣當然是不夠的。鑒于人類應對阿爾茨海默病的手段依然局限，或許最好的應對手段仍然是“治未病”。

   “事實上，近10年來阿爾茨海默病領域最令人振奮的進展就是‘全病程管理’理念的提出。”況偉宏說。所謂“全病程管理”，就是把阿爾茨海默病的臨床服務從癡呆階段向前推，直至覆蓋全生命周期。

   “從優(yōu)生優(yōu)育到幼年期的營養(yǎng)教育，乃至童年時期的不良心理暴露……這些生命早期的經歷，都可能影響一個人晚年罹患阿爾茨海默病的風險。”況偉宏說，“這聽起來有些‘玄學’，但的確是有科學證據(jù)支撐的。”

   隨著“全病程管理”理念的深入人心，很多國家都開始開展相應舉措。2018年，英國的衛(wèi)生政策做出巨大調整，從國家政策到慈善資源的配置，都更多地傾斜向利于全民腦健康的生活方式推廣；在中國，腦科學和腦健康方面的投入也在顯著增加，腦健康中心在許多城市和地區(qū)如雨后春筍般蓬勃出現(xiàn)。

   “治未病”的理念還體現(xiàn)在早篩早診上。2020年8月，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院賈建平團隊在國際醫(yī)學期刊《阿爾茨海默病與老年癡呆癥》（Alzheimer's & Dementia）發(fā)表論文，稱發(fā)現(xiàn)了可在癥狀出現(xiàn)前5~7年預測阿爾茨海默病的生物標志物。研究人員表示：“對阿爾茨海默病早期或無癥狀期的有效診斷可為在其超早期干預贏得時間，從而增加治療的有效性，降低疾病發(fā)病率。”

   自1906年第一例阿爾茨海默病患者被報告以來，100余年間，人類對這種疾病的認知不斷升級：提出第一個致病假說，發(fā)現(xiàn)第一個風險基因，發(fā)布第一套診斷標準，確認第一個生物標志……然而，越深入地了解阿爾茨海默病，人們就越驚嘆于它的復雜和神秘，也越感慨現(xiàn)代科技和醫(yī)學的局限。

   正如況偉宏所言，“我們現(xiàn)在處于一個瓶頸期，每向前再走一步都異常艱難。但也像黎明前的黑暗那樣，隨時可能迎來突破性的曙光。”